河北省药学会科学技术奖成果展示 | 2025年度一等奖：淡豆豉防治药物性肝损伤的开发研究

河北中医药大学

李葆林、王艺凝、周林、任艳青、崔力剑、王鑫国

中药安全性是中医药传承创新发展的坚实基础，也是中医药服务人民健康的根本前提。近年来，随着中药临床应用范围的扩大，其导致的药物性肝损伤（Drug Induced Liver Injury, DILI）的发生率逐渐上升，成为制约中药临床安全应用的重要瓶颈。目前，DILI因毒性物质不明、致病机制复杂且缺乏有效治疗手段，尚未形成有效防治体系，不仅危害患者健康，更限制了中药在临床的进一步应用。中医药在数千年临床实践中积累并形成了大量减毒的特色理论与方法，为解决这一难题提供了独特思路。淡豆豉作为一种传统发酵中药，兼具药用与食用价值，收载于《伤寒论》中的栀子豉汤中体现出明确的配伍减毒效应。为此，深度开发淡豆豉资源，从中寻找防治 DILI 的中药新药或大健康产品，不仅能为DILI提供安全有效的治疗选择，更能为中医药现代化研究提供了兼具基础研究价值与临床转化价值的创新路径。本项目主要内容和特点如下：

1.首次发现了淡豆豉对雷公藤所致的DILI具有保护作用。

淡豆豉对雷公藤甲素所致的小鼠急性DILI具有显著保护作用，可显著降低小鼠血清AST、ALT、MDA水平，增加SOD、GSH水平，减轻肝脏的组织病理学改变。

2.首次揭示了淡豆豉对栀子所致的DILI的作用机制。

淡豆豉的主要药效成分染料木素、大豆苷元对京尼平所导致 HepG2 细胞损伤具有显著的保护作用，可显著升高胞内 Mn-SOD 活力、GSH 含量、CAT 活力；可使 ROS释放量显著减少，细胞色素C含量和细胞膜通透性下降，MMP 上升，显著改善核固缩及核内染色质凝集等凋亡情况；下调京尼平引起的促凋亡蛋白Bik、Bax、Caspase-3的表达、上调抗凋亡蛋白Bcl2、Bcl-xL的表达，其机制是通过保护线粒体，减少线粒体介导的细胞凋亡，显著改善京尼平诱发的肝细胞损伤。

3.分离纯化了淡豆豉保肝作用的有效部位。

采用单因素结合正交试验的方法对工艺进行优化，确定淡豆豉异黄酮最佳提取工艺为加8倍量70%乙醇，提取3次，每次2h。采用大孔吸附树脂层析技术对异黄酮成分进行纯化，确定最佳提取工艺条件：药液浓度为0.15g生药/ml，以4BV/h的流速通过HPD500大孔吸附树脂，最大吸附量为1.17g生药/ml树脂。先以12倍柱体积的水洗脱，继以15倍柱体积的70%乙醇洗脱，洗脱流速4BV/h，经上述方法分离纯化后，总异黄酮的平均纯度为25.2%，染料木素的平均纯度为6.3%。

4. 优化了淡豆豉异黄酮片剂的成型工艺。

经分别考察乙醇浓度、PVP用量、崩解剂选择、润滑剂用量等因素，确定成型工艺以淡豆豉异黄酮粉末为主药，以淀粉、糖粉为辅料，用80%乙醇制备的5%PVP湿法制粒，烘干，20目筛网整粒，加入0.5%硬脂酸镁后以11mm冲头压片，片重400mg。经该工艺压制的片剂外观光滑，崩解度较好，

本项目发现了淡豆豉对雷公藤、栀子等不同肝毒中药所致的DILI具有明显保护作用，优化了淡豆豉异黄酮的提取、分离与纯化及片剂成型工艺，为开发保肝中药新药或大健康产品奠定了扎实基础。河北省中医院、河北沧州中西医结合医院、河北中医药大学第四附属医院，共3家医院将本项目发现的淡豆豉保肝作用应用于临床，与雷公藤、栀子等肝毒中药配伍使用，用以防治DILI，产生了良好的社会效益，具有广阔的推广应用前景。

本研究系统探究了雷公藤、栀子等所致的DILI毒性物质基础，解析了淡豆豉解毒物质基础及作用机制，并进一步优化了淡豆豉异黄酮的提取、分离与纯化及片剂成型工艺，为开发药效基础明确、药品质量稳定、安全性高的基于淡豆豉异黄酮的创新保肝制剂提供了数据基础。

创新点1：首次发现了淡豆豉对栀子及雷公藤所致的DILI具有保护作用，同时丰富了中药配伍的科学内涵。

创新点2：首次揭示了京尼平是栀子致肝细胞毒性的直接物质基础，氧化应激所导致的线粒体损伤与细胞凋亡是京尼平引起肝毒性的主要机制。

创新点3：系统优化了淡豆豉异黄酮提取纯化及片剂成型工艺，极大提升了淡豆豉总异黄酮和染料木素的平均纯度，为开发保肝中药新药或大健康产品奠定了扎实基础。